Berlin – Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch haben neue Erkenntnisse über die Kontrolle der zellulären Proteinproduktion gewonnen. Mit Hilfe gentechnisch veränderter Mäuse konnten sie jetzt erstmals nachweisen, dass ein evolutionär konservierter Regulationsmechanismus der Proteinproduktion auch in hoch entwickelten Säugetieren von großer Bedeutung ist. Die grundlegenden Ergebnisse von Dr. Klaus Wethmar, Prof. Achim Leutz und Mitarbeitern könnten helfen, neue Therapien und Medikamente gegen Erkrankungen wie beispielsweise Krebs zu entwickeln. (Genes & Development, doi: 10.1101/gad.557910).*
Proteine sind die Grundbausteine jeder lebenden Zelle. Die Baupläne der Proteine liegen verschlüsselt in der DNA von Genen vor. Diese Baupläne werden zunächst in Boten-RNA umgeschrieben, die dann als Vorlage zur Proteinproduktion dient. Manche RNAs besitzen so genannte kurze offene Leserahmen (upstream open reading frames, uORF), die die Proteinproduktion abhängig von der jeweiligen Zellphysiologie steuern. Solche uORF Krontrollbereiche kommen in sämtlichen Lebewesen von der Hefe bis zum Menschen vor. Sie sind vor allem in den Boten-RNAs wichtiger Regulatorproteine anzutreffen, die für die Teilung, die Spezialisierung, den Stoffwechsel und die Stressbewältigung von Zellen entscheidend sind.
Die MDC-Forscher um Prof. Leutz haben jetzt erstmalig in einem Mausmodell die physiologische Relevanz eines bei allen Wirbeltieren, einschließlich dem Menschen, konservierten uORF nachweisen und messen können. Dabei stellten sie fest, dass Mäuse, denen der uORF eines wichtigen Regulatorproteins fehlt, eine gestörte Leberregeneration und ein verändertes Knochenwachstum aufweisen. Diese Ergebnisse, verbunden mit dem Vorkommen von uORFs in zahlreichen weiteren Boten-RNAs, lassen die MDC-Forscher zum dem Schluß kommen, dass entwicklungsgeschichtlich konservierte uORFs weitreichende Regulationsfunktionen im lebenden Organismus haben könnten.
Die Forscher vermuten, dass die Steuerung der Proteinproduktion durch uORFs im Zusammenhang mit vielen Krankheiten, insbesondere auch Krebserkrankungen steht, da beispielsweise Wachstumsfaktoren oder Onkogene häufig uORFs besitzen. Bisher gibt es praktisch keine Medikamente, die spezifisch auf die Kontrolle der Proteinproduktion durch uORFs einwirken, erläutert Prof. Leutz. Nachdem die regulatorische Funktion der uORFs jedoch höchst relevant ist, wäre es sinnvoll nach Medikamenten zu suchen, die die Funktion der uORFs beeinflussen können, meint er.
*C/EBP??uORF mice a genetic model for uORF-mediated translational control in mammals
Klaus Wethmar1,2, Valérie Bégay1,3, Jeske J. Smink1,3, Katrin Zaragoza1,3, Volker Wiesenthal1,4, Bernd Dörken2, Cornelis F. Calkhoven5 and Achim Leutz1,6,7
1) Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert Rössle Str. 10, D-13092 Berlin , Germany .
2) Charité, Campus Virchow Klinikum, University Medicine Berlin, Augustenburger Platz 1, D-13353 Berlin, Germany.
3) These authors contributed equally to this study and are listed in alphabetical order.
4) Current address: Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V., Heinrich-Konen-Str. 1, 53227 Bonn, Germany.
5) Leibniz Institute for Age Research – Fritz Lipmann Institute, Beutenbergstr. 11, D-07745 Jena , Germany .
6) Department of Biology, Humboldt-University, Invalidenstr. 43, D-10115 Berlin , Germany .
7) Corresponding author