Neuherberg – In der aktuellen Ausgabe des renommierten Fachmagazins Science veröffentlichen Prof. Dirk Eick und Mitarbeiter vom Institut für Klinische Molekularbiologie und Tumorgenetik des GSF – Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe von Dr. Shona Murphy, Universität Oxford, England, zwei Artikel. Diese liefern Puzzle-Stücke zur Beantwortung der Frage, wie die Evolution in den letzten 500 Millionen Jahren die Entwicklung von hoch komplexen Organismen vorangetrieben hat, indem sie bereits vorhandenen Gene intelligenter genutzt hat.
Die Entwicklung höherer Lebewesen wurde durch das Enzym RNA-Polymerase II maßgeblich beeinflusst. Dieses Enzym überschreibt die genetische Information der Erbsubstanz DNA in eine Boten-RNA – die so genannte messenger-RNA oder kurz mRNA -, die ihrerseits die Basis für die Synthese von Proteinen ist. In der Evolution ist die RNA-Polymerase II hoch konserviert, das heißt wesentliche Merkmale blieben selbst zwischen weit voneinander entfernten Organismen wie Bakterien und Menschen unverändert.
Vor über 500 Millionen Jahren gab es auf der Erde bereits Einzeller mit tausenden von Genen für unterschiedliche zelluläre Funktionen. Die Entwicklung schien zu immer mehr Genen mit immer neuen Funktionen zu gehen. Für einen hoch komplexen Organismus wie den Menschen hätte diese Entwicklung möglicherweise zu einigen Millionen Genen geführt. Umso überraschter waren die Wissenschaftler, als die Analyse des Humangenoms ergab, dass der Mensch nur etwa 25.000 Gene besitzt und damit nicht viel mehr als der Fadenwurm oder die Taufliege mit 15.000 bis 20.000 Genen. Offensichtlich ist die Evolution in den letzten 500 Millionen Jahren einen anderen Weg gegangen, um die Entwicklung von hoch komplexen Organismen voran zu treiben: sie hat die bereits vorhandenen Gene intelligenter genutzt. Aber wie hat sie das bewerkstelligt?
Die Arbeiten von Prof. Dirk Eick und Dr. Shona Murphy gehen auf die schon früher gemachte Beobachtung zurück, dass die Expression eines Gens nicht nur durch die Bindung des Enzyms RNA-Polymerase II an den Genort reguliert wird, sondern auch während der Ablesephase, wenn die Information eines Gens von DNA in RNA überschrieben wird. Während dieser Phase können Teile aus der neu synthetisierten RNA sofort wieder entfernt und die verbliebenen Reste neu miteinander kombiniert werden. Dabei kann die Neukombination der RNA so stark ausgeprägt sein, dass von einem Gen letztlich mehrere tausend unterschiedliche mRNAs – und damit Informationsträger für viele tausend unterschiedliche Proteine – erzeugt werden.
Welche funktionelle Einheit der RNA-Polymerase II reguliert diese zusätzliche Vielfalt? Beim Menschen ist dafür eine Struktur aus 52 Wiederholungen einer Sequenz von sieben Aminosäuren verantwortlich. Im Fachjargon heißt sie “carboxyterminale Domäne” oder kurz CTD und ist exakt dort in der RNA-Polymerase II lokalisiert, wo die wachsende RNA aus dem Enzym austritt. Weniger komplexe Organismen wie zum Beispiel der Fadenwurm oder die Bäckerhefe haben mit 36 beziehungsweise 26 Wiederholungen deutlich kürzere CTD-Strukturen und viele Einzeller und Bakterien haben diese Struktur nie entwickelt.
Obwohl die Notwendigkeit der CTD-Struktur für die Genexpression in höheren Lebewesen heute gut belegt ist, sind die molekularen Details, wie die Reifung der unterschiedlichen RNAs gesteuert wird, noch weitgehend unverstanden. Die Arbeitsgruppen von Dirk Eick und Shona Murphy konnten jetzt erstmals zeigen, dass durch die Modifizierung – genauer: die Phosphorylierung – der Aminosäure Serin an Position 7 in der CTD-Struktur die Reifung der RNA eines ganz bestimmten Gens gesteuert wird, nicht jedoch die Reifung der RNAs anderer Gene. Damit ist die Grundlage geschaffen, das Bild der zellulären Genregulation durch neue Puzzle-Stücke weiter zu vervollständigen. Die Aufklärung von Mechanismen der Genregulation ist von grundlegender Bedeutung und notwendig, um Krebs und andere Erkrankungen auf molekularer Ebene besser zu verstehen und gezielter behandeln zu können.
Veröffentlichungen:
Chapman, R.D., Heidemann, M., Albert, T., Mailhammer, R., Meisterernst, M., Kremmer, E., and Eick, D. (2007) RNA polymerase II CTD is phosphorylated at serine 7 during the transcription cycle. Science, Vol. 318, Issue 5857, 14. December 2007 Egloff, S., O’Reilly, D., Chapman, R.D., Taylor, A., Tanzhaus, K., Pitts, L., Eick, D., and Murphy, S. (2007) A specific role for serine 7 of the pol II CTD in expression of human snRNA genes. Science, Vol. 318, Issue 5857, 14. December 2007
Ansprechpartner: Prof. Dr. Dirk Eick, Tel. 089-7099-512, Mail: eick@gsf.de